困住“癌王”KRAS-G12V！Nat Chem Biol：研究者揪出脂肪酸酶 ELOVL6，抑制剂让肿瘤缩水还延长生存期

一直以来，KRAS 突变都是癌症治疗的 “硬骨头”，尤其是 KRAS-G12V，这种在胰腺癌（35%）、结直肠癌（30%）中高发的突变，因氨基酸结构 “惰性”，始终没有针对性疗法。

而美国西北大学 Shana Kelley 团队发表在《自然・化学生物学》的新研究，终于找到突破口：通过全基因组 CRISPR 筛选发现，脂肪酸延长酶 ELOVL6 是 KRAS-G12V 的 “命门”——抑制它能让突变蛋白从细胞膜 “脱落” 并被溶酶体降解，不仅在细胞实验中选择性清除 KRAS-G12V，还能让小鼠肿瘤显著缩小、生存率提升，目前团队已启动初创公司推进临床转化。

KRAS 突变之所以难缠，在于它像个 “开关”——正常情况下会在 “活跃”（GTP 结合）和 “休眠”（GDP 结合）状态间循环，而突变后会卡在活跃态，持续驱动细胞癌变。此前针对 KRAS-G12C 的抑制剂，靠靶向半胱氨酸残基让它保持休眠，但 KRAS-G12V 没有这类 “可攻击” 的氨基酸，直接靶向一直失败。“既然没法直接‘堵住’它，不如找能‘清除’它的基因。”

Kelley 团队换了思路，用 CRISPR-Cas9 技术在两种细胞系中筛选：一种是 KRAS 野生型的结直肠癌细胞 HT29，另一种是 KRAS-G12V 纯合突变的 SW480。他们用包含 7 万多个 gRNA 的 TKOv3 文库，逐个敲除基因，再通过磁分选技术（MagRC）分离出 KRAS 蛋白水平低的细胞——这种方法能精准捕捉到 “敲除后让 KRAS-G12V 减少” 的基因，最终 ELOVL6 脱颖而出，成为排名第一的候选基因。

ELOVL6 的作用远超想象。它是一种脂肪酸延长酶，主要负责把 16 碳的棕榈酸延长成 18 碳的硬脂酸、油酸，这些脂肪酸是细胞膜磷脂的 “原料”，尤其是磷脂酰丝氨酸（PS），而 KRAS-G12V 特别依赖一种 “混合链 PS”（比如 16:0/18:1）才能锚定在细胞膜上。

团队通过脂质组学发现，当 ELOVL6 被敲除或用抑制剂处理后，细胞里的硬脂酸、油酸减少，混合链 PS 也跟着下降，KRAS-G12V 失去 “锚点”，从细胞膜上掉下来，随后被细胞的溶酶体 “吃掉” 降解。更关键的是，野生型 KRAS 不受影响——因为它能结合多种 PS，即使混合链 PS 减少，也能靠其他 PS 维持膜定位，这就实现了 “只杀突变、不伤正常” 的精准性。

实验数据进一步验证了这个机制：在 SW480 细胞中，ELOVL6 敲除后 KRAS-G12V 蛋白减少 65%，而 HT29 野生型 KRAS 几乎没变化；在 KRAS-G12V 杂合突变的肺癌细胞 NCI-H441 中，敲除 ELOVL6 也让突变蛋白减少 50%。当团队用 ELOVL6 抑制剂处理时，效果更明显——浓度越高，KRAS-G12V 减少越多，同时 ERK 磷酸化水平下降（说明致癌信号被抑制），细胞增殖也慢了下来。如果在抑制 ELOVL6 的同时补充混合链 PS，KRAS-G12V 又会重新锚定在膜上，证明它确实是靠 PS “立足” 的。

动物实验的结果更令人振奋。团队在 KRAS-G12V 突变的结直肠癌 SW403 xenograft 模型中，给小鼠每天口服 ELOVL6 抑制剂（100mg/kg 或 300mg/kg），35 天后，高剂量组的肿瘤体积比对照组缩小近 60%，生存率从 30% 提升到 70%。

免疫组化显示，肿瘤里的 KRAS 蛋白少了，ERK 磷酸化（致癌信号标志）和 Ki67（增殖标志）也显著下降。这种效果还在其他模型中重现：肺癌 NCI-H441、胰腺癌 CFPAC-1 模型用抑制剂后，肿瘤生长都被显著抑制，说明 ELOVL6 不仅对 KRAS-G12V 有效，对 KRAS-G12D 等其他突变也有潜力，有望成为 “泛 KRAS 突变” 的治疗靶点！

“这是首次找到能选择性降解 KRAS-G12V 的通路。”Kelley 强调，这种方法和之前的 G12C 抑制剂机制完全不同，不是 “卡住” 蛋白，而是 “清除” 它，为那些对 G12C 抑制剂无效的患者提供了新希望。目前团队已成立初创公司，计划推进 ELOVL6 抑制剂的临床前研究，下一步还要验证它在人类患者中的安全性和有效性。对胰腺癌、结直肠癌这些 “KRAS 突变重灾区” 来说，这个发现或许能打破 “无药可治” 的僵局，让曾经的 “不可成药” 靶点，终于有了被攻克的可能。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Xiyue Hu et al, ELOVL6 activity attenuation induces mutant KRAS degradation, Nature Chemical Biology (2025). DOI: 10.1038/s41589-025-01998-x.